Sintesis total senyawa mitomisin

Mitomisin adalah famili aziridin- mengandung senyawa organik yang diisolasi dari Stereptomyces caespitosus atau Steptomyces lavendulae. Mitomisin terdiri dari mitomisin A , mitomisin B , dan mitomisin C dan lain-lainnya.

 Struktur mitomisin C

Tujuh senyawa mitomisin yang paling melimpah di alam (A-K)

Mitomisin adalah obat antikanker (sitotoksik),yang nama dagangnya adalah Mutamycin Kanker terbentuk ketika beberapa sel dalam tubuh berkembang biak tak terkendali dan normal. Seperti sel-sel sehat yang normal, sel-sel kanker melalui proses perubahan yang berkesinambungan. Setiap sel terbagi menjadi dua sel anak. Sel-sel ini tumbuh, istirahat dan kemudian membagi lagi. Obat-obatan yang digunakan dalam kemoterapi adalah bahan kimia kuat yang dibuat untuk mengganggu siklus ini dan menghentikan sel-sel dari tumbuh.dimana salah satu obat-obatan kemoterapi itu yaitu   Mitomisin yang merupakan antitumor sekaligus antibiotik yang digunakan secara khusus dalam pengobatan kanker.Mitomisin memperlambat atau menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel kanker dalam tubuh. sehingga menjadi obat antitumor yang efektif. obat ini digunakan untuk beberapa jenis kanker, termasuk kanker kandung kemih, anus, dan leher rahim. Hal ini sering dikombinasikan dengan obat lain. Tipe dan luasnya kanker menentukan seberapa efektif obat ini memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker dalam tubuh.

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati.

Berdasarkan mekanisme reaksi diatas,  pada tahap I mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga struktur nya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. Berikut ini adalah reaksi yang terjadi pada tahap I :

Pada tahap II terjadi pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap, seperti dijelaskan pada reaksi berikut :

Selanjutnya pada tahap III, struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor, reaksinya adalah sebagai berikut:

Pada tahap IV, DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂  yang diilustrasikan pada gambar berikut ini:

Pada tahap akhir, terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya, reaksinya adalah sebagai berikut :

Berikut ini adalah sintesis total dari senyawa mitomisin dengan pendekatan kishi yang menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan prekursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin.

berdasarkan pendekatan khisi-nya yang meliputi beberapa tahapan, yaitu :

A.Pembentukan senyawa intermediet aromatik

keterangan:

TAHAP 1 : TiCl₄ bertindak sebagai katalis asam (karna mengikat 4 Cl) dan dikloro metoksimetana sebagai reagennya. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana akan tersubstitusi pada posisi orto. Selanjutnya Cl akan lepas karna adanya katalis TiCl₄ sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.

TAHAP 2: Pada tahap ini digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi radika,Karna berikatan dengan suatu radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang terbentuk  menjadi radikal pula.

TAHAP 3: Pada tahap ini, terjadi 3 step yaitu yang pertama menggunakan reagen NaOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

TAHAP 4: Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.

TAHAP 5: Pada tahap ini, terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena. Setelah terbentuk senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena terjadi beberapa reaksi yang dijelaskan pada gambar berikut ini : 

TAHAP 7 : Digunakan Zn sebagai reduktor.

TAHAP 8 : BnBr digunakan sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ sebagai katalis dan DME/DMF sebagai pelarut.

 TAHAP 9 : Pembentukkan epoksida dari dioksan

TAHAP 10 : Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan gugus keton.

B. Pembentukan cincin medium

Keterangan:

TAHAP 1 : Terjadi reaksi substitusi – OMe

TAHAP 2 : CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

TAHAP 3 : Gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan.

TAHAP 4 DAN 5 : Mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

C. Siklisasi transannular

Pada tahap ini, terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH dengan 2 jalan, yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO₂ dan jalan yang kedua adalah dengan menggunakan gugus S-Me dan Et₃N seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

Jadi.begitulah sintesis total (sintesis lengkap) dari senyawa mitomisin dengan prekursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene yang berperan sebagai obat antikanker dan antimikroba.

REFERENSI

http://deviaastuti.blogspot.co.id/2016/04/mitomycin.html

http://kmbbkp.blogspot.co.id/2010/10/obat-kanker-mitomycin.html

https://en.wikipedia.org/wiki/Mitomycins

Kishi,Y.1979. The Total Synthesis Of Mitomycins. Cambridge:Harvard University.