Total Synthesis of Natural Products

Total Synthesis of Natural Product (Nakiterpiosin)

Natural Product merupakan senyawa kimia atau zat yang diproduksi oleh organisme hidup  yang ditemukan di alam . Dalam arti luas, produk alami mencakup zat yang dihasilkan oleh kehidupan. Produk alami juga dapat disiapkan melalui sintesis kimia (baik semi sintesis maupun sintesis total) dan telah memainkan peranan pentingnya dalam pengembangan bidang kimia organik dengan memberikan target sintetis yang menantang. Istilah Natural Product juga telah diperluas untuk tujuan komersial yang merujuk pada kosmetik, suplemen makanan, dan makanan yang dihasilkan dari sumber alami tanpa menambahkan bahan buatan.

Dalam bidang kimia organik , definisi Natural Product  biasanya dibatasi pada senyawa organik murni yang diisolasi dari sumber alami  (alam) yang dihasilkan oleh jalur metabolisme primer atau sekunder. Dalam bidang kimia obat ,definisi ini seringkali lebih terbatas pada metabolit sekunder. Metabolit sekunder tidak penting untuk proses bertahan hidup organisme, namun membuat organisme tersebut menghasilkan keuntungan evolusioner (beradaptasi). Adanya metabolit sekunder bersifat sitotoksik yang telah dipilih dan dioptimalkan melalui evolusi untuk digunakan sebagai agen "perang kimia" terhadap mangsa, predator, dan organisme yang bersaing.

Produk alami terkadang memiliki manfaat terapeutik sebagai obat tradisional untuk mengobati penyakit, menghasilkan pengetahuan untuk mendapatkan komponen aktif sebagai senyawa utama untuk penemuan obat .

Dan pada sintesis Natural produk ini akan dibahas mengenai Nakiterpiosin.Nakiterpiosin adalah senyawa metabolit spons laut yang menunjukkan sitotoksisitas ampuh melawan sel murine leukemia P388 (GI 50 =10 ng / mL) (Gambar 1).  Senyawa (1) Itu adalah C-atau-D-homosteroid pertama yang diisolasi dari sumber kelautan.dimana dapat diisolasi dari Terpios hoshinota yang merupakan spesies spons yang tergolong dalam kelas Demospongiae. Spesies ini juga merupakan bagian dari kelas Demospongiae, filum Porifera, subregnum Parazoa, dan kingdom Animalia. spons ini diketahui agresif bersaing dengan karang untuk ruang oleh epizoism. hipotesis bahwa T. hoshinota bisa mengeluarkan senyawa beracun dan membunuh karang tertutup. Dalam pencarian untuk racun ini, dari racun terisolasi 0,4 mg nakiterpiosin dan 0,1 mg nakiterpiosinone dari 30 kg dari spons.

Kedua senyawa menghambat pertumbuhan P388 sel tikus leukemia dengan konsentrasi hambat rata-rata (IC 50) dari 10 ng / mL.Dan pada blog ini yang akan dibahas adalah senyawa nakiterpiosin (1).Dengan strukturnya sebagai berikut :

Yang Secara biologis Nakiterpiosin (1) memiliki aktivitas penghambatan pertumbuhan yang kuat  terhadap sel-sel P388  (sel leukimia) yang mana menunjukkan bahwa senyawa Nakiterpiosin (1) mampu menekan sinyal Hh pada fibroblas tikus NIH3T3 dengan IC50  sebesar 0.6 mm,mungkin dengan merangsang hilangnya cilium utama. Sementara mekanisme rinci itu tidak jelas,hanya diketahui senyawa Nakiterpiosin (1) cenderung mempengaruhi dinamika mikrotubulus melalui tindakan modus berbeda dari agen antimitotik umum seperti taxol dan nocodazole. Maka itu pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk menelaah target molekuler.

C-atau-D-homosteroids adalah steroid skeletally dengan cincin C dikontrak dan diperluas oleh karbon cincin D  mereka.  veratrum alkaloid cyclopamine (3) dan veratramine (4) yang boleh dibilang Anggota dari senyawa 4,5 terkenal yang dapat menghambat alkaloid teratogenik 3 Hedgehog (Hh) menandakan dengan mengikat Smoothened (Smo), 6, 7 dan chronotropic alkaloid 4 menginduksi serotonin (5 HT) syndrome.8 Sementara senyawa 1 memiliki cytotoxicity kuat terhadap P388, yang molekul target tidak diketahui. Selain itu, profil biologis yang lengkap 1 dapat tidak diperoleh karena kelangkaan materi. Dari 30 kg spons T. hoshinota, hanya 0.4 mg nakiterpiosin maka itu perlu untuk disintesis.

Berikut ini adalah struktur dari C-atau-D-homosteroids

Sintesis Nakiterpiosin

Seperti dijelaskan di atas, strategi sintetis Nakiterpiosin melibatkan pembangunan cincin konvergen siklopentanon pusat dengan reaksi silang-coupling carbonylative dan reaksi siklisasi foto-Nazarov (Bagan 2.2 ). Komponen kopling elektrofilik 51 disintesis oleh intramolekul Diels-Alder reaksi [ 34 ] Dan komponen kopling nukleofilik 52 oleh reaksi vinylogousMukaiyama aldol [ 35 ]. Struktur nakiterpiosin awalnya ditugaskan sebagai 49 oleh Uemura berdasarkan percobaan NMR [ 9 ]. Bingung dengan inkonsistensi dari C-20 stereokimia 49 dengan itu cyclopamine ( 3) dan veratramine ( 4), meri kita amati:

Sintesis dari komponen kopling elektrofilik 51 dimulai dengan asilasi Friedel-Craft dari furan dengan anhidrida suksinat (Scheme 2.4 ) [ 37 ]. Asam yang dihasilkan diubah menjadi amida Weinreb ( 53). Reduksi Noyori [ 38 ] Dengan modifikasi Xiao [ 39 ] Kemudian digunakan untuk mengatur stereokimia C-6, affording 54. Reaksi Grignard kemudian memberikan enon yang ( 55). The intramolekul reaksi Diels-Alder selanjutnya melanjutkan dengan kontrol stereokimia yang baik [ 40 ] Untuk memberikan produk exo secara eksklusif. Efek sterik C-6 gugus hidroksil kemudian diaktifkan dengan, elektron-defisiensi gugus aril sulfonat yang tidak biasa untuk  menjadi 56. Untuk menghindari reaksi retro-Diels-Alder, 56 itu dihydroxylated sebelum pengenalan atom bromin ( 57). Penghapusan dari kelompok acetonide diikuti oleh pembelahan diol diberikan sebuah bis-hemiasetal. Reduksi selektif dari kelompok hemiasetal lesshindered memberi 58. The hemiasetal tersisa dilindungi, dan keton dikonversi ke triflate, sehingga menyimpulkan sintesis komponen kopling elektrofilik 51. Sintesis dari komponen kopling nukleofilik 52 dimulai dengan reduksi asam 3-bromo-2-methylbenzenecarboxylic, dan diikuti dengan reaksi Horner- Wadsworth-Emmons dari yang sesuai aldehida, dan reduksi 1,2- enoate yang dihasilkan untuk menjadi 59 ( Skema 2,5 ). Sebuah Sharpless epoksidasi [ 41 ] Kemudian digunakan untuk mengatur C-20 stereokimia, memberikan epoksida 60 dengan 92% ee. Setelah proteksi dari grup hidroksil, sebuah pinakol-jenis penataan ulang menggunakan katalis Yamamoto [ 42 ] Diikuti dengan reaksi aldol Mukaiyama vinylogous diberikan 61 tanpa signifikan erosi kemurnian enansiomer.

 

Dengan kerangka karbon lengkap rantai samping di tempat, kita selanjutnya berusaha untuk mengatur anti-anti-trans configurasi nya. stereokimia C-25 dapat dibentuk oleh salah satu diarahkan hidrogenasi [ 43 ] Atau pengurangan konjugasi. stereokimia C-22 itu terbalik oleh pengurangan keton C-22 untuk membayar diperlukan anti-anti-trans configurasi. proteksi berikutnya dari grup hidroksil menjadi  62. Untuk memperkenalkan gem kelompok diklorometil, kita selektif dideproteksi alkohol primer, teroksidasi menjadi aldehida, dan diklorinasi dengan Cl₂/P(OPH)₃ [ 44 ] Bromida 63 kemudian di stannylated untuk memberikan komponen kopling nukleofilik 52. Untuk melengkapi sintesis nakiterpiosin ( 1), kita pertama-tama melakukan dideproteksi pada 52 dan kemudian digabungkan untuk 51 di bawah kondisi carbonylative dijelaskan sebelumnya (Scheme 2.6 ). fotolisis 64 mudah disediakan produk annulation yang diinginkan. skema 2.5 Sintesis dari komponen kopling nukleofilik 52 skema 2.6 Penyelesaian sintesis nakiterpiosin ( 1) 2 Nakiterpiosin 33. deproteksi berikutnya dari hemiasetal menghasilkan sintesis 1 dengan pendekatan konvergen.

REFERENSI

Gao,S.,Q,Wang dan C,Chen.2009. Synthesis and Structure Revision of Nakiterpiosin. J. Am. Chem. Soc. 2009.131.1410–1412.

Gao,S.,Q,Wang.,L,J.S.H., L,Lum dan C,Chen.2009. Chemical and Biological Studies of Nakiterpiosin and Nakiterpiosinone. J. Am. Chem. Soc 2010.132: 371–383.

            https://en.wikipedia.org/wiki/Natural_product

            https://id.wikipedia.org/wiki/Terpios_hoshinota

Li,J.J  dan E.J. Corey.2013. Total Synthesis of Natural Products: At the Frontiers of Organic Chemistry.Verlag Berlin Heidelberg : Springer. 978-3-642-34065-9.